Năm 16 tuổi, Nguyễn Khắc Xứng ra Hải Phòng làm thợ điện ở Nhà máy Điện Cửa Cấm. Sau khi bị thất nghiệp, cậu thanh niên Nguyễn Khắc Xứng ra vùng mỏ làm ở Nhà máy Điện Cọc 5, rồi trở về Vàng Danh làm phu mỏ. Tại đây, năm 1928, Nguyễn Khắc Xứng được đón nhận ánh sáng thời đại qua sách báo của Lãnh tụ Nguyễn Ái Quốc. Năm 1929, đồng chí gia nhập Hội Việt Nam Cách mạng Thanh niên. Năm 1930, đồng chí được kết nạp vào Đảng Cộng sản Đông Dương. Tháng 5/1930, đồng chí bị chính quyền thực dân Pháp bắt giam tại nhà tù Hải Phòng, tuyên án tù chung thân và đày ra Côn Đảo. Trong nhà tù, Đồng chí vẫn tiếp tục rèn luyện ý chí, phẩm chất của người cộng sản, học tập chủ nghĩa Mác, văn hoá và ngoại ngữ, chờ thời cơ trở về hoạt động.

Năm 1936, đồng chí Lê Thanh Nghị cùng một số chiến sĩ cách mạng được trả tự do, nhưng vẫn bị quản thúc tại quê nhà. Đồng chí đã xin làm ở Nhà máy nước Ninh Giang để có điều kiện tiếp tục hoạt động cách mạng. Không bao lâu sau, Đồng chí bắt được liên lạc với tổ chức Đảng, hoạt động bí mật ở Hải Dương và Hải Phòng, xây dựng nhiều cơ sở Đảng, tham gia Thành uỷ Hà Nội. Cuối năm 1937, Đồng chí được cử về hoạt động ở Hải Dương. Giữa năm 1939, Đồng chí công tác ở Xứ uỷ Bắc Kỳ, tham gia Ban Cán sự Liên tỉnh B.

Cuối năm 1939, đồng chí Lê Thanh Nghị bị bắt lần thứ hai, toà án thực dân kết án 5 năm tù, đầy tại nhà tù Sơn La. Đầu năm 1945, Đồng chí ra tù, được chỉ định vào Thường vụ Xứ uỷ Bắc Kỳ. Ngày 9/3/1945, tại Hội nghị Ban Thường vụ Trung ương Đảng mở rộng, Đồng chí được giao trực tiếp chỉ đạo việc xây dựng An toàn khu II (gồm Bắc Giang, Phúc Yên, Vĩnh Yên, Phú Thọ và một phần Thái Nguyên).

Tháng 4/1945, Đồng chí được cử làm Ủy viên thường trực Uỷ Ban Quân sự Bắc Kỳ, trực tiếp phụ trách chiến khu Trần Hưng Đạo (còn gọi là chiến khu Đông Triều).

Sau Cách mạng tháng Tám, đồng chí Lê Thanh Nghị là Xứ uỷ viên Xứ uỷ Bắc Kỳ, phụ trách miền duyên hải; năm 1946 là Thường vụ Xứ uỷ Bắc Kỳ. Khi toàn quốc kháng chiến, Đồng chí làm Bí thư Khu uỷ khu III, kiêm Chủ tịch Uỷ ban Kháng chiến Hành chính Khu III. Đầu năm 1948, đồng chí làm Phó Bí thư Liên Khu III, cuối năm 1948 được giữ chức Chánh Văn phòng Trung ương Đảng. Cuối năm 1949, Đồng chí trở về làm Phó Bí thư Liên Khu uỷ Khu III.

Tại Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ II của Đảng (năm 1951), đồng chí Lê Thanh Nghị được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng, trực tiếp làm Bí thư Liên khu uỷ, kiêm Chủ tịch Uỷ ban Kháng chiến Hành chính Khu III và Chính uỷ Bộ Tư lệnh Liên khu III, năm 1953 - 1954 kiêm Bí thư Thành uỷ Hà Nội. Cuối năm 1954, lần thứ hai Đồng chí được cử làm Chánh Văn phòng Trung ương Đảng, cuối năm 1955, Đồng chí giữ chức Bộ Trưởng Bộ Công nghiệp. Tháng 10/1956, tại Hội nghị Ban Chấp hành Trung ương Đảng lần thứ 10 mở rộng, đồng chí Lê Thanh Nghị được bầu bổ sung vào Bộ Chính trị.

Tại Đại hội toàn quốc lần thứ III và IV của Đảng, đồng chí Lê Thanh Nghị được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương, Uỷ viên Bộ Chính trị. Năm 1960, Đồng chí được cử làm Phó Thủ tướng Chính phủ, kiêm Chủ nhiệm Văn phòng Công nghiệp; năm 1967 kiêm Trưởng Ban Công nghiệp Trung ương. Từ năm 1974 đến năm 1980, Đồng chí tiếp tục làm Phó Thủ tướng Chính phủ, kiêm Chủ nhiệm Uỷ ban Kế hoạch Nhà nước; năm 1980, được bầu làm Thường trực Ban Bí thư Trung ương Đảng. Từ tháng 7/1981 đến tháng 12/1986, Đồng chí được Quốc hội bầu làm Phó Chủ tịch, kiêm Tổng Thư ký Hội đồng Nhà nước. Đồng chí là đại biểu Quốc hội từ khoá II đến khoá VII. Ngày 16/8/1989, đồng chí Lê Thanh Nghị mất tại Hà Nội.

Gần 60 năm hoạt động cách mạng (1928-1986), đồng chí Lê Thanh Nghị đã luôn nỗ lực vượt mọi khó khăn để hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ được giao. Với những cống hiến to lớn đối với sự nghiệp cách mạng của Đảng và dân tộc, Đồng chí đã được tặng thưởng Huân chương Sao Vàng, được công nhận là lãnh đạo tiền bối tiêu biểu của Đảng và cách mạng Việt Nam.